計算化学と機械学習の融合によるケトンの求核反応・還元反応の選択性の解析
プロジェクト概要
有機化学において、反応の山場である遷移状態を量子化学計算で導出し、三次元的な電子的情報として扱うことは非常に重要です。これらを解析することで実験で得られる反応性との関連付けが強化することができると考えました。本研究では、この結び付けを強化するため、量子化学計算により得られた分子間の相互作用領域の特徴を有した電子情報を機械学習モデルに組み込み、化学反応選択性と分子の相互作用領域との関連を定量的に解析しています。
研究の背景
有機合成化学において、反応選択性や反応性の制御は重要です。特に、ケトン基(C=O)に対する求核反応や還元反応は反応性に富むアルコールを立体選択的に合成する方法として重要です。これまで、計算や実験、機械学習的なアプローチによってケトン基に対する反応選択性の説明や予測が試みられてきましたが、ケトン基や反応剤の構造は多様なため網羅的に選択性を説明することは困難でした。我々のグループでは、反応の本質を支配する立体電子状態の評価を軸に、計算化学とデータ駆動的なアプローチを融合し、反応選択性の網羅的な予測手法の確立や体系的な理解を目指しています。
研究テーマ
1. ケトンの求核反応の面選択性予測
本研究では、分子の電子状態と反応選択性との相関を定量的に記述する新しい手法が開発され、その枠組みによって 323 個の反応に対する面選択性を高精度に予測することに成功しています。提案されたアプローチは、天然物合成や医薬品化学における立体選択的変換の設計指針としても応用可能であり、実用的な反応設計ツールとしての拡張性が高いと評価できます。
🔬 研究手法・アプローチ
研究手法は、Salem–Klopman 式に基づく反応性理論を出発点として、求核攻撃点における立体電子的要因を定量化することで特徴づけられます。理論的扱いが難しい寄与については経験的パラメータを導入し、それらをデータ駆動的に最適化することで、従来は困難とされてきた複雑な選択性要因を体系的に理解する枠組みを構築しています。この結果、電子状態に根ざした反応選択性の予測精度が大幅に向上し、幅広い反応系に対して汎用的に適用できる方法論として確立されています。
2. ケトンの不斉還元反応の選択性解析
この研究では、まず 3 種類の触媒を対象にケトンの不斉還元反応を幅広く収集し、それぞれの反応で R 体と S 体のどちらが優先的に生成するかという選択性を整理しました。
🔬 研究手法・アプローチ
反応前のケトン分子 300 種類について電子密度（electron density）や静電ポテンシャル（electrostatic potential）を計算し、分子の電子的性質を詳細に把握しました。これらの電子構造情報を基盤に、分子の周囲の立体的・電子的な特徴を三次元グリッドとして扱える CoMFA を用い、分子の三次元的な特徴量をそのまま機械学習モデルに入力することで、構造と選択性の関係を学習させました。このプロセスによって構築したモデルは、300 件のケトン反応について生成物の向き（R 体／S 体）の違いを高い精度で予測できるようになりました。さらに、反応途中の構造である遷移状態を DFT 計算により求め、その構造の中で働く弱い相互作用を NCI plot や SAPT 法で解析しました。これにより、どの相互作用が選択性に寄与しているのかをより詳細に把握することができ、不斉選択性の起源を分子レベルで解明するための理解が深まりました。
3. 競争反応実験を用いた反応性の収集
この研究では、競争反応を利用してケトン還元反応の選択性を定量的に評価する実験手法を開発し、そのデータをもとに機械学習を用いてジケトン分子の位置選択性と面選択性の両方を予測することを目指しています。複数の反応経路が同一条件下で競合する状況を観測することで、個々の基質の反応性を直接的かつ体系的に取得できる点が特徴です。これにより、実験データと分子の電子的・幾何的特徴を包括的に関連づけた予測モデルの構築につながっています。
🔬 研究手法・アプローチ
実験面では、同一の反応条件下で二種類の基質を同時に反応させる競争反応法を用いて、ケトンの還元反応における相対的な反応速度の情報を取得しています。この手法は、絶対反応速度を測定するよりも簡便で再現性が高く、複数の基質の反応性を体系的に比較できる利点があります。
計算化学の側面では、まず実験で用いた基質の構造を量子化学計算によって最安定構造へ最適化し、その構造を基盤として分子特性を抽出しています。これには電荷分布、振動特性、三次元的な電子状態などが含まれ、これらは反応性を理解する上で重要な情報として扱われています。
機械学習のプロセスでは、実験から得られた反応速度と計算化学によって得られた分子記述子を組み合わせたデータセットを用いて予測モデルを構築しています。このモデルによって反応速度を予測し、その結果をもとにジケトンにおける還元の位置選択性と面選択性を予測するという体系的なアプローチを実現しています。
🔍 学術的・産業的意義
反応の本質を支配している立体電子状態の評価を軸として、遷移状態解析とデータ駆動的なアプローチを融合することで様々な基質や反応剤に対する反応選択性の網羅的な理解が可能にしています。
関連論文
- Sakaguchi, Daimon, Kawasaki, Taisei, Itakura, Mayu, Tada, Chihiro, and Hiroaki Gotoh, “Competition Experiment-Based Kinetic Analysis of Ketone Reductions and Data-Driven Prediction of Regioselectivity.” (2025) preparing.
- Sakaguchi, Daimon, Shimono, Masaki, and Hiroaki Gotoh, “Analysis of Asymmetric Reduction of Ketones Using Three-Dimensional Electronic States.” The Journal of Physical Chemistry A 129.39 (2025): 8945-8958.
- 坂口大門, 五東弘昭. “立体電子状態の定量評価による求核反応の面選択性の起源の解明.” Journal of Computer Chemistry, Japan 24.1 (2025): A18-A24.
- Sakaguchi, Daimon, and Hiroaki Gotoh. “Using Three-Dimensional Information to Predict and Interpret the Facial Selectivities of Nucleophilic Additions to Cyclic Ketones.” Journal of Chemical Information and Modeling 64.8 (2024): 3213-3221.
- Sakaguchi, Daimon, and Hiroaki Gotoh. “Quantification of steric hindrance by geometric calculation, prediction of the reductive selectivity of ketones, and clarification of reaction mechanism.” (2022).
用語集
TS構造： 分子は反応するとき、結合の長さや結合角の大きさなど、構造を変化させながら反応する。また、この構造によって分子の持つエネルギーが変化する。分子が反応して、異なる分子に変化する(生成物になる)とき、分子の持つエネルギーは一度上昇したのちに、降下するため、極大値をもつ。このエネルギーが極大値となっている瞬間の分子の構造をＴＳ構造という。
面選択性： 炭素などが環状に繋がっており、その環にケトン基が結合している分子を還元した場合、ヒドロキシ基が環に対して上側に結合する場合と下側に結合する場合の２パターンが生じる。このようにアルコールの立体が様々な要因から決定される現象を面選択性という。
位置選択性： ケトン基が複数ある分子は、そのケトン基の周辺の環境によって還元されやすさが異なる。このようにどのケトン基が還元されるかが様々な要因から決定される現象を位置選択性という。
量子化学計算： 原子や分子の電子状態をシュレーディンガー方程式ともとに数値的に求める方法。 原子は原子核と電子から構成されており、その特性は主に電子の状態により決まる。電子は非常に小さいため、運動方程式mα = Fのような古典力学では運動を記述することができないが、代わりに量子力学の基本方程式であるシュレーディンガー方程式を近似することで数値的な表現が可能になる。(参考：https://www.jstage.jst.go.jp/article/oubutsu/86/8/86_720/_pdf/-char/en)
構造最適化： 分子の最も安定な(最も存在確率の高い)立体構造を求めること。
機械学習: 入力したデータのパターンや規則性をコンピュータが学習すること。(定期テスト対策のために、過去問を解いて、テストの傾向を掴もうとすることのイメージ。)
モデル： 正しい予測結果を得るためには、データをどう判断したらよいのかを仕組み化したもの。学習した結果をもとに作成される。(過去問を解いたあと、教科書のどのあたりを重点的に勉強すれば点数が取れる(だろう)、逆にここには勉強時間を割くべきでない、などという勉強の指針を立てイメージ。)